【中国科学报】抗癌新药:瞄准“靶点”突破

  ■本报实习记者 韩扬眉 记者 黄辛

  5月初,“中科院2018年第一季度科技成果转移转化亮点工作”结果公布,中科院上海药物研究所研制的一种抗癌药物位列其中。

  这就是由该所丁健课题组、杨春皓课题组、蒙凌华课题组与上海海和药物研究开发有限公司(以下简称海和药物)研发的抗肿瘤1类新药CYH33。今年年初,这一具有自主知识产权的新药获得了国家食品药品监督管理总局颁发的临床试验批件。

  “针对有效的抗肿瘤靶点,为患者提供更加精准的治疗药物,这是我们的使命●!毖畲吼┒浴吨泄蒲Пā芳钦咚怠

  诞生之路不易

  “对于做药物的人来说,研发新药最重要的是为满足临床需求●!毖畲吼┧怠

  磷脂肌醇3-激酶(PI3K)信号通路在肿瘤发生发展中扮演着不可替代的调控作用。杨春皓与中国工程院院士丁健从2005年起开始合作研发相关药物●!暗笔保谟泄豍I3K靶点新药的研究几乎是空白●!毖畲吼┧担淙坏笔币延幸恍┗衔锉ǖ溃浅梢┬圆缓谩⒍訮I3K选择性较差。

  杨春皓课题组主要承担化合物的设计、合成与优化,而针对一个靶点如何快速高效地找到一个“像药”的先导化合物是其中的前提。之后,根据体内外筛选结果再对其优化和修饰,并经过成药性的各种评价,最终才能确定成为候选药物。

  2006年,从美国国家癌症研究所博士后出站的蒙凌华加盟丁健团队,他们在国内率先建立了较完善的分子和细胞水平的PI3K筛选平台,并瞄准国际前沿领域,建立了PI3K亚型选择性抑制剂的筛选和研究体系,相关方法现已获得中国专利授权。基于所建立的药物筛选体系,蒙凌华团队与杨春皓团队密切合作,踏上了寻找新药之路。

  这项工作犹如“戴着镣铐跳芭蕾”。研究人员设计合成并评价了上千种化合物。杨春皓坦承,中间走了不少弯路●!坝邪肽曜笥颐恳惶於际鞘О堋●!彼匾渌怠YH33的母核采用的是现在药物化学的一种优势结构,而在当时相关文献报道的方法少之又少●!拔颐浅⑹粤宋南咨侠嗨莆锖铣傻乃蟹椒ǎ嘉薹ㄌ峁┞獾慕峁●!

  药物发明人之一陈艳红博士对此深有感触●!安畈欢嗷艘荒甑氖奔浯蛲废撸玫侥勘昊衔铩S绕涫窃诠丶街韫菇ㄟ量┎⑷菏保乙布遣磺迨О芰硕嗌俅巍●!

  功夫不负有心人。最终,他们发展了一条新合成路线,成果发表后,被SYNFACTS杂志评为亮点文章●!霸谄降幸徊讲酵巴平谀掣鲂〗诘慊竦贸晒κ保颐腔嵊卸淘莸南苍茫馊梦颐歉行判摹⒂卸绦Χ之后的挑战●!毖畲吼┧怠

  “中国特色”

  数据显示,肺癌、消化道肿瘤、乳腺癌等位居癌症发病率和死亡率前列,是中国的高发肿瘤。

  “在策略上,我们重点突破中国人种的特色肿瘤●!毖畲吼┙樯埽牍噬弦丫肴诹俅彩匝榈耐嘁┪锵啾龋珻YH33在体内外都表现出更显著的抗肿瘤活性,尤其对中国人种特色肿瘤表现出优异的抑制活性。

  此外,新颖独特的优势结构,也是这一新药在技术研发上的一大亮点。杨春皓表示:“CYH33是一种针对磷脂肌醇3-激酶(PI3K)a的亚型选择性抑制剂,该结构与已有的a亚型抑制剂结构完全不同,具有高选择性和高活性●!

  近年来,基于优势结构的药物设计越来越受到药物化学家的关注。PI3Ka在生长因子刺激诱导的信号通路中发挥主要作用,且只有该亚型在肿瘤组织中以高频率发生激活性突变。对此,国际上之前集中于PI3K泛抑制剂或PI3K-mTOR双重抑制剂的研究,但它们都存在“剂量限制性毒性”的缺点。

  杨春皓说:“对于PI3Ka亚型选择性抑制剂来说,由于PI3Ka在肿瘤里面最常发生突变和高表达,我们专门针对这个亚型研发化合物,其毒副作用相对会比较低●!

  药效有待临床验证

  据悉,CYH33今年年初已获得国家食品药品监督管理总局颁发的临床试验批件,目前该药已进入临床一期试验阶段。对于研发人员来说,其前途光明,但道路依旧曲折。

  “人和动物之间巨大的种属差异,导致临床前和临床上药物的有效性和安全性有可能有较大差别,这是全世界药物研发的难点,CYH33同样有待在人体上进行验证●!毖畲吼┧怠

  新药临床研究要经历一、二、三期的临床,其间每一个阶段都存在风险。

  蒙凌华表示,目前他们在配合海和药物寻找分子标志物●!巴ü范ǚ肿颖曛疚锷秆』颊撸嗫鼗颊咴缙谥瘟屏菩В梢蕴岣咧瘟频木级群陀行省●!泵闪杌疲腔乖诮蠧YH33与现有的一些治疗肿瘤的药物搭配,以期提高疗效。

  杨春皓表示,候选新药CYH33的研发涉及化学、药理学、药物代谢、安全性评价、制剂等多个学科和课题组之间的合作,其作为候选药物脱颖而出,离不开药物所各团队之间紧密高效的合作●!昂笮难蟹⒁谰刹荒苄傅。赡芤鹊阶詈笮乱┱嬲鲜小⑾郏谐∑兰哿己茫潘闶俏颐钦嬲某晒Α●!彼怠

  《中国科学报》 (2018-05-15 第4版 综合)