【中国科学报】制药路漫漫 吾自当求索|重点实验室巡礼

  新药研发向来是一场勇敢者的征途,大浪淘沙,“●!闭呶酢
  在“寻找治疗疾病的新药,为人民解除病痛”的过程中,已有88年历史的博乐体育实力(以下简称药物所)一直扮演着举足轻重的角色。
  30年前,新药研究国家重点实验室的成立仿佛给药物所的新药创制装上了一个引擎,加速其走过跟踪仿制阶段、模仿创新阶段。当下,它正处于走向原始创新的关键时刻。
  建体系,平台为先
  1994年,现任药物所所长、新药研究国家重点实验室主任李佳来到药物所,他知道,在这个自己即将开始研究生求学生涯的地方,曾产出过蒿甲醚、二巯基丁二酸、石杉碱甲这样享誉世界的原创新药。但从前辈那里,他听到的多是创新的艰难。
  20世纪80年代,我国新药前期研究的经费严重短缺,在学科配置、设备条件、人才队伍等方面都十分不足。中国的药物研发不仅在前沿科技,更在整个研发体系上与先进国家有着巨大差距。
  因缺乏原创技术和产品,我国医药产业长期仿制国外产品。1992年,中美关于知识产权协议的签订,迫使中国不得不加速提高独立研制新药的能力。
  新药创制关系着重大民生问题和国家需求,药物所并非毫无准备。
  1987年,当时已卸任所长之职的谢毓元“重出江湖”,主持筹建新药研究开放实验室;1988年,与一百余个实验室角逐世界银行贷款“重点学科发展项目”资格;最终,经过整整一年的严格审批,实验室获得世界银行贷款项目“重点实验室子项目”资助。
  1990年,实验室被中科院批准开放,并凭借出色的科研成果和管理模式,被国家计划委员会列入试点实验室管理计划,成为133个开放实验室中首批7个试点实验室之一。
  1995年,新药研究国家重点实验室通过国家验收,正式成立。
  过去30年时间里,新药研究国家重点实验室一直将自己定位为国家药物创新体系的重要组成部分,在我国药物科学发展和医药领域自主创新方面发挥骨干和引领示范作用。
  中国工程院院士、药物所前所长丁健介绍,新药研究国家重点实验室的发展曾经历过一次最为重要的转折。
  1998年,随着中国科学院知识创新工程试点启动,新药研究国家重点实验室为了长久保持其在学科布局上的新颖性和前沿性,首先瞄准我国创新药物研究工作薄弱环节中的天然产物化学、计算机辅助药物分子设计、新药筛选及药效学评价、新药安全性评价四个方面开展工作,开拓了许多新学科。丁健任实验室主任期间,药物所领导班子凝练了“出新药”的目标。
  “然而,做新药费时费钱,从科技部、国家自然科学基金得到的经费支持杯水车薪。没经费、没项目,药物研发就无从维系●!倍〗』匾涞馈
  这一形势下,药物所选择了主动出击。
  在中国科学院院士、药物所前所长陈凯先的牵头下,全国100多位院士联合向国家呼吁,将新药创制作为国家发展的一个重要战略目标去实施。
  这一努力使得接下来《国家中长期科学和技术发展规划纲要(2006—2020年)》颁布的16个科技重大专项中,有了“新药创制科技重大专项”的名字。
  当时的新药研究国家重点实验室正是通过新药创制科技重大专项资金作引导,逐步加强产学研合作力度,建设成一个高标准的新药研发平台。
  药物所在国家重点实验室的基础上,以功能齐全、技术先进、综合集成、无缝衔接、运行高效、国际规范为目标,建立和完善了多学科、多领域交叉的新药研发综合性技术体系,真正构建起了创新药物研发的完整链条。
  “这个体系事实上也为全中国的新药创制提供了巨大的技术平台支撑●!倍〗∏康鳎ê闳稹⒄筇烨缯庑┕诙炷芟甑闹埔┢笠担即诱庖黄教ɑ竦昧吮匾闹С帧
  平台的搭建是原创药物研发的基础,有了它,科研目标的凝练、聚焦的重点也随之发生改变。
  新药研究国家重点实验室瞄准了创新药物的基础和应用基础研究,逐步形成和确立了四大研究方向并延续至今:药物研究的新方法和新技术发展;药物作用新靶标、新机制和新标志物的发现和功能确证;药物先导化合物的发现与优化;针对重大疾病的新药研发。
  破机制,人才为王
  药物研发是一个极为复杂的系统工程,从药物靶标发现、先导化合物发现、成药性评价、药理药效学研究、安全性评价、代谢研究,再到临床疗效和安全性试验,环环相扣。
  在中国科学院院士、药物所前所长蒋华良看来,制药最忌讳的就是单打独斗。这也意味着,主流的科研组织形式——PI制无法真正适应新药研发的规律。2003年9月,药物所整所搬迁至浦东张江,也同时开启了科研组织模式的改革。
  新药研究国家重点实验室率先尝试以学科分类向以疾病分类过渡,遴选疾病领域学术带头人,在充分发挥PI负责制自由探索优势的基础上,推进“以疾病为中心、以学术带头人领衔、多学科PI负责的大团队共赢合作模式”。
  在领域学术带头人领导下,组成由药理、化学、安评、代谢、制剂等各环节人员共同参加的研发大团队,推进该疾病领域先导、候选、临床前等各个阶段的新药研发。此后,实验室新药研发成果均出自这一合作研发模式。
  “其实,团队融合、开放协作,本就是刻在药物所人骨子里的基因●!币┪锼彼ふ越√寡裕庖恢贫群臀幕沧萄拍昵岬目蒲腥嗽保铀偎堑某沙ぁ
  2008年,现任新药研究国家重点实验室副主任杨财广回国到药物所开展独立的科研工作,他用了7年时间才被遴选进入实验室?墒导噬希胄乱┭芯抗抑氐闶笛槭业拿芮泻献鳎咏胍┪锼牡谝惶炱鹁涂剂恕
  当时,杨财广抱着“第一个吃螃蟹”的想法,在国际上较早开展了RNA去甲基化酶的化学干预研究。
  这是一个交叉学科领域的问题,涉及计算机科学、合成化学、结构生物学、分子细胞生物学、药理学等跨学科的技术和手段的综合运用。
  主攻化学生物学的杨财广并没有足够的多学科交叉的研究经验,得益于与新药研究国家重点实验室蒋华良、罗成团队的合作,课题研究才稳步推进,并于2012年发表了国际上第一例RNA去甲基化酶的小分子抑制剂,从此开启了RNA甲基化修饰化学干预研究的新篇章。
  该团队持续发力,2019年,他们更是一起将FTO抑制剂及其干预RNA甲基化修饰在抗肿瘤靶标成药性方面的研究向前推进了重要一步。
  “这个实验室对我而言,不光是一个提供技术支持的平台,它特有的研究文化更值得我去好好体会,并更好地运用到自己将来的研究中●! 杨财广说,“如今各个学科之间的边界越来越模糊,不同学科间合作研究的跨度越大,突破性实现新理论体系或者科学发现的可能性就越大●!
  新药研究国家重点实验室副主任赵强亦有同感。赵强的研究方向是结构药理学,2017年才正式加入重点实验室●!笆笛槭已醮啡恕⒆噬頟I给了我们在课题组发展布局、选题规划、团队沟通管理,以及重大科研项目申请等方面重要的经验输出,这对年轻PI的成长起到了非常关键的促进作用●!闭郧刻寡浴
  围绕“出新药”的目标,除了科研组织形式及时调整,科研评价体系也同样求变。蒋华良指出,这是因为在新药研发中,有大量工作不可或缺,但却很难在短期内发表论文。
  促进新药研发,科技成果转化是一道必须迈过的坎儿?墒牵跹拍苋米注于新药研发、成果转化的科研人员,在发表文章滞后的情况下没有职业发展的后顾之忧?这一度让药物所和重点实验室感到“压力山大”。
  2014年,药物所以“三权”改革试点为契机,大胆试水了职称评定的新方法。
  一个科研团队只要拿到一类新药的临床批件或新药证书,就给若干正高职称、副高职称的晋升名额,不在研究所当年的限定指标内。这些名额均由团队根据个人的贡献大小来决定。
  以高级职称晋升为指挥棒,将科研着力点从“出论文”转向“出新药”,这样的环境氛围在当时的国内学术界可以说是独树一帜。
  这一职称评定标准的改变,大大激发了实验室科研人员投身新药转化的积极性,从而使得药物所进入临床研究的新药数量大增,科研人员也更安心于出新药成果。
  2015年以来,重点实验室获得临床批件24个,固定成员获得新药研发类高级职称19人次,占全所新药研发类高级职称的68%。
  制新药,初心为本
  目前,我国医药产业的市场规模已位于世界第二,仅次于美国。但即便如此,我国仍是医药大国而非医药强国,至今还没有一个药物的新靶点是由中国科学家发现的●!吧镆揭┎捣⒄沟浇裉欤蘼凼茄踅缁故枪ひ到纾冀泵嬉桓龉丶睦肥笨獭●!崩罴驯硎荆夜吖烁俜轮平锥巍⒛7麓葱陆锥危鼻罢τ谧呦蛟即葱碌慕锥巍
  新阶段与新形势对我国新药研究和医药产业的发展提出了新要求●!按庸抑氐闶笛槭易陨矶ㄎ焕纯矗透有枰樽荚矗幼⒅鼗⊙芯浚龀龃0到1的原始创新突破●!苯贾赋觥
  对药物所而言,2019年11月2日是个特别的日子。这一天,一个里程碑式的药物“九期一R”(甘露特钠,代号:GV-971)在国内成功上市,这是中国原创、国际首个靶向脑—肠轴的阿尔茨海默病治疗新药。
  “可以非常负责任地说,没有药物所,特别是新药研究国家重点实验室这个平台,971也许永远只是一个代号●!币┪锼跛す⒚烙癫晃薷锌
  陈凯先曾经说过,从科技发展进步的历史来看,新药创制总是在第一时间吸收和应用生命科学和其他科学的最新知识、方法和技术,多种学科的交叉和融合能有力促进药物研究新技术的变革。
  “一方面,实验室平台让我们能够第一时间接触到国际最前沿的研究思路、研究方向和研究体系,才使GV-971的作用机制研究有了不同于传统的药物研发理念●!惫⒚烙袼担孀欧⑾諫V-971抑制肠道菌群失衡和相关的苯丙氨酸、异亮氨酸积累,减少神经炎症,改善认知障碍,我们第一次有了新的认识:对于像阿尔茨海默病等与机体整体衰老有关、病程漫长、病理机制复杂的慢性退行性疾病而言,应该打破目前“一药一靶”的研发策略。
  “另一方面,实验室拥有完整的学科交叉体系,包括作用机制的研究体系、药物评价的研究体系等,且与企业、产业之间始终保持着紧密的联系,我们才有机会让产品迅速得到企业的信任●!惫⒚烙裰毖裕乱┭芯抗抑氐闶笛槭掖永床皇窍笱浪
  每一个新药研发的背后都有一段不为人知的辛酸历史,每一个新药研发的背后都有一个人执着地推进,才可能看到成功的希望。22年,GV-971的这条新药研发之路,时常伴随着质疑和不被理解。其间在任何一个阶段有所迟疑、停顿,都会走向终结。这是新药研究国家重点实验室带给每位科研人员最宝贵的心理经验。
  今年,GV-971在美国、欧洲和亚洲开展的全球多中心III期临床试验计划已经启动,以支持该产品在全球进行法规注册。在得到更多患者的检验认可之前,它也许仍将孤独地前行。
(中国科学报 记者/胡珉琦)